Сергей Игнатьевич Руденко родился 20 октября 1904 года в посёлке Короп Кролевецкого уезда Черниговской губернии (ныне Коропский район, Черниговская область. Окончил церковно-приходскую школу и двухклассное народное училище министерства народного просвещения. С 1917 года трудился учеником сапожника. Одновременно с 1917 по 1919 годы учился в гимназии, но из-за лишений гражданской войны учёбу пришлось прервать. Работал секретарём в комитете бедноты, помощником налогового инспектора и счётчиком в волостном налоговом бюро, десятником в геодезической партии. В 1922 году окончил рабочую семилетнюю школу, работал техническим секретарём в местном комитете РКП(б), вступил в комсомол.
В сентябре 1923 года добровольцем вступил в Красную армию. Был зачислен курсантом в Киевскую авиашколу Красного Воздушного флота. В связи с его реорганизацией в сентябре 1924 года стал курсантом Военно-теоретической школы ВВС РККА в Ленинграде, которую окончил в 1926 году. Согласно практике обучения того времени затем направлен для практического освоения управления самолётом в 1-ю военную школу лётчиков имени А. Ф. Мясникова, которую окончил в 1927 году. С августа 1927 года служил младшим лётчиком 30-й авиационной эскадрильи ВВС Московского военного округа, с ноября 1927 — в 22-м отдельном авиаотряда этого округа, где прошёл должности старшего лётчика, начальника штаба отряда, командира звена, комиссара отряда.
В ноябре 1930 года учился на командном факультете Военно-воздушной академии РККА им. Н. Е. Жуковского, который окончил в 1932 году. Во время учёбы в 1931 году сдал экзамены за полный курс обучения в 3-й военной школе лётчиков и летнабов имени К. Е. Ворошилова в 1931 году. С мая 1932 года временно исполнял должность командира 83-й авиационной эскадрильи ВВС Украинского военного округа, с ноября 1932 — командир 36-й армейской разведывательной авиационной эскадрильей в том же округе. В 1936 году окончил оперативный факультет Военно-воздушной академии РККА им. Н. Е. Жуковского.
С апреля 1936 года — командир 31-й скоростной бомбардировочной авиационной эскадрильи ВВС Харьковского военного округа, с ноября 1937 — командир 118-й скоростной бомбардировочной авиационной бригады, с апреля 1938 — командир 60-го скоростного бомбардировочного авиационного полка, с ноября 1938 — командир 1-го скоростного бомбардировочного авиационного полка ВВС Сибирского военного округа. С апреля 1939 года служил в ВВС 2-й отдельной Краснознамённой армии на Дальнем Востоке: командир 26-й смешанной авиабригады, с апреля 1940 — заместитель командира 31-й смешанной авиадивизии, с января 1941 года — командир этой дивизии.
15 июня 1941 года был получен приказ о переброске дивизии на Запад. К началу июля первые части прибыли на фронт и были переданы в подчинение командующему ВВС 29-й армии Западного фронта, где и начался боевой путь полковника С. И. Руденко в Великой Отечественной войне. В ноябре 1941 года его назначили командующим ВВС 20-й армии Западного фронта, в декабре - командующим ВВС 61-й армии Брянского фронта, в январе 1942 — командующим ВВС Калининского фронта. С апреля 1942 года командовал 7-й ударной авиагруппой Ставки ВГК на Брянском фронте. С июня 1942 года — заместитель командующего ВВС Юго-Западного фронта, с июля 1942 — командующий ВВС Сталинградского фронта.
С октября 1942 года до Победы — командующий 16-й воздушной армией на Сталинградском, Донском, Центральном, Белорусском, 1-м Белорусском фронтах. В годы Великой Отечественной войны участвовал в Смоленском оборонительном сражении, в битве за Москву, в Сталинградской битве, в Севской операции и в воздушной операции ВВС РККА по уничтожению немецкой авиации на аэродромах в мае 1943 года, в Курской битве, в битве за Днепр, в Гомельско-Речицкой, Калинковичско-Мозырской, Рогачёвско-Жлобинской, Белорусской, Висло-Одерской, Восточно-Померанской и Берлинской наступательных операциях.
За годы войны трижды получил генеральские воинские звания: генерал-майор авиации (29.10.1941), генерал-лейтенант авиации (27.01.1943), генерал-полковник авиации (11.05.1944).
За отличное выполнение боевых заданий Командования на фронте борьбы с немецко-фашистскими захватчиками и проявленные при этом отвагу и геройство в ходе Белорусской стратегической наступательной операции указом Президиума Верховного Совета СССР от 18 августа 1944 года генерал-полковнику авиации Сергею Игнатьевичу Руденко присвоено звание Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали «Золотая Звезда».
  После войны ещё полтора года продолжал командовать 16-й воздушной армией в составе Группы советских оккупационных войск в Германии. С февраля 1947 по декабрь 1948 — командующий 1-й воздушной армией[4]. С декабря 1948 по сентябрь 1949 — Командующий Отдельной гвардейской воздушно-десантной армией[5].
С сентября 1949 года — начальник Главного штаба ВВС СССР. С августа 1950 года — командующий Дальней авиацией — заместитель главнокомандующего ВВС. С июня 1953 года — начальник Главного штаба — первый заместитель главнокомандующего ВВС. Маршал авиации (11.03.1955).
С февраля 1958 года — первый заместитель главнокомандующего ВВС. На этом посту отвечал, в числе прочих обязанностей, за реализацию советских космических программ. Его деятельность на этом поприще в своих дневниках сильно критиковал руководитель пилотируемой космонавтики Н. П. Каманин[6].
С мая 1968 года — начальник Военно-воздушной академии имени Ю. А. Гагарина. С августа 1973 года — военный инспектор-советник Группы генеральных инспекторов Министерства обороны СССР.
Был членом КПСС с 1928 года. В 1961—1966 годах — кандидат в члены ЦК КПСС. Депутат Верховного Совета СССР 2-го и 6-го созывов (1946—1950, 1962—1966). Депутат Верховного Совета РСФСР 4—5 созывов (1955—1963).
Скончался 10 июля 1990 года. Похоронен на Новодевичьем кладбище.